El doctor Nahuel Magrath, médico especialista en Psiquiatría, presidente del Capítulo de Neuropsiquiatría de la Asociación de Psiquiatras Argentinos, recientemente compartió en un webinar realizado por Grupo Sinapsis sobre los nuevos tratamientos para el deterioro cognitivo, particularmente para la enfermedad de Alzheimer. Aquí te compartimos los detalles más importantes abordados sobre esta condición y las opciones de tratamiento hasta el momento.
“La historia de la terapéutica de la enfermedad de Alzheimer se remonta a 1995, cuando la FDA aprobó Tacrina como el primer tratamiento de una clase de medicamentos llamados inhibidores de la colinesterasa, que luego cayeron en desuso. En la actualidad, el donepezilo es uno de los fármacos más utilizados, junto con la rivastigmina (aprobada en 1997), la galantamina (aprobada en 2000) y la memantina (aprobada en 2003)”.
Asimismo, el especialista resaltó que durante los últimos 20 años, no habían habido grandes avances en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. “Es importante destacar que estos tratamientos son sintomáticos y solo abordan los síntomas de la enfermedad, pero no detienen su progresión”.
Tratamientos según la etapa
Y es que la enfermedad de Alzheimer se clasifica en diferentes etapas y hay distintas estrategias que se han utilizado y que siguen vigentes en su tratamiento. Para los estadíos leves y moderados se usan los llamados inhibidores de colinesterasa, que actualmente son el donepezilo, la rivastigmina y la galantamina.
“Si bien todos comparten mecanismos de acción, algunos tienen mecanismos accesorios que los hacen interesantes como moléculas. En nuestro cerebro hay un neurotransmisor llamado acetilcolina que es fundamental para los procesos cognitivos. Lo que hacen estas drogas es inhibir a la acetilcolinesterasa, la enzima que se encarga de degradar a la acetilcolina”.
Para estadíos moderados o severos de la enfermedad se suele agregar la memantina, que tiene un mecanismo de acción diferente. “Se sabe que la enfermedad implica un mecanismo de citotoxicidad mediado por glutamato, un neurotransmisor excitatorio. Cuando este mecanismo se desregula, puede lesionar ciertas neuronas. La memantina busca bloquear este mecanismo de citotoxicidad”.
Sin embargo, en 2021, se aprobó aceleradamente por la FDA el aducanumab, una nueva droga con un mecanismo de acción diferente. Asimismo, este julio del 2023 se aprobó también Lecanemab, que actúa “con mejores resultados”.
Entendiendo el alzhéimer
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza principalmente por dos proteínas anormales. “La primera es el amiloide, una proteína que todos tenemos en nuestras neuronas y proviene de una proteína precursora de amiloide, que puede ser cortada o procesada de diferentes maneras por las enzimas alfa y beta secretasa”.
La vía no amiloidogénica o no patológica es aquella en la que la proteína precursora de amiloide es procesada por la alfa secretasa, mientras que la vía amiloide o patológica es aquella en la que es procesada por la beta secretasa. La acumulación de amiloide puede llevar a la formación de placas amiloides en el cerebro, un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer.
“Durante muchos años, se intentó bloquear la vía de la beta secretasa, pero los resultados de los estudios clínicos con diversas moléculas no fueron satisfactorios. Sin embargo, ahora se están investigando diferentes enfoques, incluyendo terapias con anticuerpos, que se unen a diferentes estadios del amiloide y tienen como objetivo activar la inmunidad para eliminar las proteínas amiloides. Estos tratamientos representan un cambio de paradigma en comparación con los inhibidores de la beta y gama secretasa, que son pequeñas moléculas”.
Los anticuerpos se administran mediante infusión endovenosa y pueden atravesar en cierta medida la barrera hematoencefálica para llegar al cerebro y unirse a las fibrillas de amiloide o sus estados más tempranos. Luego, el sistema inmunológico se encarga de eliminar el amiloide marcado.
Los tratamientos con anticuerpos también se utilizan en otras enfermedades, como cáncer y enfermedades autoinmunes. Estas terapias con biológicos están siendo exploradas en un amplio rango de enfermedades, y en el caso de Alzheimer, se están investigando diferentes anticuerpos.
“El estudio y desarrollo de estos tratamientos es un área activa de investigación, y se espera que siga aportando avances significativos en la lucha contra la enfermedad de Alzheimer”.
Los tratamientos para la enfermedad de Alzheimer han experimentado un cambio de paradigma, pasando de pequeñas moléculas como los inhibidores de la beta y gamma secretasa, a los denominados tratamientos biológicos que involucran anticuerpos. Los anticuerpos se unen a las estructuras que se desean eliminar y estimulan la respuesta del sistema inmunológico para que elimine el amiloide marcado.
Diferentes drogas, como el aducanumab y el lecanemab, han sido y están siendo probadas en ensayos clínicos para abordar diferentes estadios de la enfermedad de Alzheimer. Estos tratamientos representan una esperanza para combatir la enfermedad y se enfocan en etapas tempranas o intermedias, como las protofibrillas. La investigación de estos enfoques continúa y se espera que aporte avances significativos en la lucha contra la enfermedad de Alzheimer.
En cuanto a otras drogas, como el solanezumab, se une a las fibras puras o monómeros de amiloide. Al igual que el donanemab, se dirige a las protofibrillas y, al final de la charla, discutiremos otra droga llamada dólar, que se une a las placas amiloides.
“Es importante recordar que la enfermedad de Alzheimer involucra al menos dos proteínas fundamentales: el amiloide y la proteína tau. Esta última forma ovillos neurofibrilares, que son una parte importante del andamiaje de las neuronas”.
Hasta 10 o 15 años antes de que los pacientes presenten síntomas cognitivos, ya hay depósitos de amiloide. Sin embargo, se ha observado que los síntomas clínicos se correlacionan más con los depósitos de la proteína tau. Por lo tanto, si logramos frenar la acumulación de amiloide muchos años antes de que comiencen los síntomas clínicos, surge la pregunta de si podríamos prevenir el desarrollo de la enfermedad actuando en etapas tempranas.