El doctor Nahuel Magrath, médico especialista en Psiquiatría, presidente del Capítulo de Neuropsiquiatría de la Asociación de Psiquiatras Argentinos, recientemente compartió en un webinar realizado por Grupo Sinapsis sobre los nuevos tratamientos para el deterioro cognitivo, particularmente para la enfermedad de Alzheimer. Aquí te compartimos los detalles más importantes abordados sobre esta condición y los recientes paradigmas sobre las opciones de tratamiento.
Aducanumab
El especialista inició diciendo que en junio de 2021, la FDA otorgó la aprobación al aducanumab, lo cual generó varios debates y discusiones entre colegas y expertos en el tema.
Asimismo, cabe destacar que en agosto de 2016, “ya se había observado en imágenes de tomografía por emisión de positrones que el aducanumab podía eliminar el amiloide, lo cual generó entusiasmo en el campo de investigación”.
A pesar de toda la emoción generada desde 2016 hasta 2019, el laboratorio que respaldaba la droga discontinuó los ensayos clínicos de fase 3 debido a la falta de resultados positivos en ese momento.
“Para la aprobación de una droga en Estados Unidos, generalmente se requieren al menos dos estudios pivotales con resultados similares. En este caso, los estudios se llamaron Engage y Emerge, pero solo Emerge arrojó resultados positivos. Esto generó debates sobre si una sola prueba era suficiente para la aprobación”, explicó.
En noviembre de 2020, aproximadamente un año después de que se manifestara el deseo de pedir la aprobación, un panel de expertos de la FDA decidió no apoyar la aprobación de la droga. Esta situación generó un enorme debate y discusión sobre si debía o no otorgarse una esperanza a los pacientes que padecen la enfermedad de Alzheimer.
Finalmente, en junio de 2021, la FDA otorgó una aprobación acelerada a la droga, considerando que el Alzheimer es una enfermedad potencialmente mortal y sin cura. Sin embargo, también surgió controversia sobre el precio de la droga, que se estableció en 56,000 dólares anuales.
En cuanto a la historia de la droga, se iniciaron los primeros ensayos en humanos en 2007, y el proceso de investigación y desarrollo llevó varios años hasta obtener la aprobación. En 2011 se realizaron dos estudios idénticos llamados Engage y Emerge con una duración de 18 meses y la participación de más de 3,285 pacientes en 20 países, lo que suscitó discusiones sobre la representabilidad de los resultados en poblaciones más diversas y vulnerables.
“Es importante tener en cuenta la complejidad y dificultades que implica llevar a cabo investigaciones farmacológicas, tanto desde el punto de vista técnico como financiero, y cómo el proceso de aprobación puede tener impactos significativos en la sociedad”.
Respecto a los datos demográficos, es importante mencionar que la mayoría de los sujetos utilizados en los estudios eran de raza blanca, representando un 79%, mientras que solo algunos eran de origen asiático. Además, la mayoría de los pacientes tenían un estadio cognitivo leve al inicio del estudio, “lo que es un dato relevante para considerar”.
Engage y Emerge
“Pasando a los resultados de los estudios Engage y Emerge, estos presentaron diferencias en los resultados según la dosis de la droga. En el estudio Engage se encontró que la dosis alta no mostró mejorías significativas en comparación con el placebo, mientras que la dosis baja tuvo una diferencia del 12% en términos de no empeoramiento. Sin embargo, en el punto terciario, que se mide mediante la escala Neuropsychiatric Inventory, se observó una mejora significativa del 83% a favor de la droga”.
En el estudio Emerge, el cual generó gran interés, se observaron mejorías notables en pacientes que recibieron la dosis alta. Además, se encontró una eliminación del amiloide en los pacientes tratados con la droga, lo cual se había demostrado previamente en estudios de medicina nuclear utilizando marcadores de amiloide.
“En relación al punto terciario, que se refiere al nivel de deterioro cognitivo, la diferencia en la escala CDR entre los pacientes tratados con la droga y el placebo fue de 0.39 puntos a las 78 semanas. Aunque esto puede ser significativo en términos estadísticos, es una cuestión abierta si esta diferencia justifica el costo de 56,000 dólares al año para el tratamiento”.
Estos resultados presentan un panorama complejo y abren diversas preguntas sobre la eficacia y el costo-efectividad de la droga en el tratamiento del Alzheimer. Además, es importante tener en cuenta que hay factores médicos y económicos que deben considerarse antes de tomar decisiones definitivas sobre su uso.
En resumen, algunas de las diferencias entre los estudios Engage y Emerge que podrían explicar los resultados divergentes incluyen el menor tiempo de exposición a la dosis alta en el estudio Engage y la cantidad de pacientes que abandonaron el estudio por diversas razones, como la omisión de las tomas de medicación. Además, el estudio Emerge mostró una mayor eliminación de amiloide y tau en los pacientes tratados en dosis plena.
Eventos adversos
En cuanto a los eventos adversos, se observó que un alto porcentaje de pacientes experimentaron algún tipo de evento adverso en el estudio Emerge, incluyendo el área, que se refiere a anormalidades imagenológicas relacionadas con el amiloide. Estas anormalidades pueden manifestarse en síntomas como cefalea, confusión, mareos, náuseas, fatiga y visión borrosa.
“Para manejar las anormalidades imagenológicas relacionadas con el amiloide se estableció un protocolo que incluye el uso de corticoides en casos moderados y severos, y la suspensión permanente de la medicación en casos graves”.
En cuanto a los valores normales, generalmente oscilan entre 26 y 30, aunque puede haber fluctuaciones leves. Un ejemplo de cómo se maneja un evento adverso es mediante el uso de corticoides para tratar el edema cerebral, lo que puede llevar a una mejoría clínica en pacientes con afectación en las funciones cognitivas.
El gen APOE está relacionado con la proteína homónima y tiene cuatro formas diferentes. La forma APOE 4 aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, siendo portador de una copia un factor de riesgo, y portador de dos copias un factor de riesgo aún mayor.
En relación a la droga, los pacientes con APOE 4 positivo presentan un riesgo significativamente mayor de experimentar el evento adverso del área en comparación con los pacientes APOE 4 negativo.
“Para minimizar el riesgo del área se estableció un protocolo de control mediante resonancias magnéticas en diferentes puntos del tratamiento para monitorear la aparición de este evento adverso y tomar medidas preventivas en caso necesario”.
Lecanemab
En enero de 2023, la FDA aprobó la droga Lecanemab con una aprobación acelerada, pero recientemente, en julio de 2023, se otorgó una aprobación total a esta nueva droga para el tratamiento del Alzheimer, convirtiéndose así en la primera droga con una aprobación completa de la FDA para esta enfermedad después de 20 años.
En este trabajo, se presentan los resultados de los estudios en los cuales se reclutaron 1795 pacientes para realizar el tratamiento con placebo versus la medicación. La edad promedio en ambas poblaciones no fue diferente, con una media de aproximadamente 71 años. En cuanto al sexo, hubo un ligero predominio de mujeres en ambas ramas, pero no es significativamente diferente.
“En cuanto a la representabilidad racial, aproximadamente el 76% y 77% de los pacientes de ambas ramas eran de raza blanca. Los pacientes afroamericanos representaban alrededor del 2.3% y 2.7%, mientras que los asiáticos representaban el 17% y 19%. Los pacientes de otras etnias o razas eran aproximadamente el 4.3% y 3%. Los pacientes de origen latino o hispano eran alrededor del 12.5% y 12.3%”.
El tiempo promedio desde el diagnóstico fue de 1.4 años, mientras que el tiempo desde el inicio de los síntomas hasta recibir la medicación e incluirse en el ensayo clínico fue de aproximadamente cuatro años. En cuanto a los grupos clínicos, el 80% tenía deterioro cognitivo leve y el 19.2% tenía demencia leve debido a la enfermedad de Alzheimer.
“En cuanto a la representabilidad racial, aproximadamente el 76% y 77% de los pacientes de ambas ramas eran de raza blanca. Los pacientes afroamericanos representaban alrededor del 2.3% y 2.7%, mientras que los asiáticos representaban el 17% y 19%. Los pacientes de otras etnias o razas eran aproximadamente el 4.3% y 3%. Los pacientes de origen latino o hispano eran alrededor del 12.5% y 12.3%”.
El tiempo promedio desde el diagnóstico fue de 1.4 años, mientras que el tiempo desde el inicio de los síntomas hasta recibir la medicación e incluirse en el ensayo clínico fue de aproximadamente cuatro años. En cuanto a los grupos clínicos, el 80% tenía deterioro cognitivo leve y el 19.2% tenía demencia leve debido a la enfermedad de Alzheimer.
“En relación a los resultados, midiendo el cambio en la escala CDR en comparación con el placebo, se observa una diferencia del 27% en 18 meses. Esta diferencia es estadísticamente significativa y clínicamente relevante, lo que indica que la intervención con la medicación tuvo un efecto positivo en los pacientes. En las imágenes de PET con marcación para amiloide, también se observa una marcada diferencia entre los grupos placebo y los tratados con Lecanemab, lo cual es consistente con lo observado en el estudio de Aducanumab. Los pacientes con placebo no mostraron cambios significativos en la cantidad de amiloide, mientras que los pacientes tratados con Lecanemab presentaron reducción del amiloide”.
En cuanto a los resultados del estudio con Lecanemab, se observó una gran eliminación del amiloide, lo que representa una disminución del 27% en la progresión de la enfermedad. Esto es relevante ya que se debate si medir la efectividad de las intervenciones farmacológicas mediante resultados clínicos o patológicos. Aquí vemos que la eliminación del amiloide está asociada con una mejoría clínica significativa.
En cuanto al genotipo APOE, se observó que los pacientes que eran APOE 4 positivo tenían un mayor riesgo de desarrollar eventos adversos, siendo del 10.9% para una copia del gen y del 32% para dos copias.
En el panorama de la terapéutica de la enfermedad de Alzheimer, hay un total de 36 ensayos clínicos en fase 3. El 25% de ellos son biológicos, 42% son pequeñas moléculas y 19% se enfocan en el manejo de los síntomas neuropsiquiátricos. En cuanto al tipo de terapias, el 19% apunta al amiloide, el 31% a la neurotransmisión, el 17% a la neuroprotección o plasticidad sináptica, y el resto a otras áreas como estrés oxidativo, inflamación, proteínas y ritmos circadianos.
Estudio Trailblazer-Alz 2
El estudio Trailblazer-Alz 2 fue presentado en el Congreso de la Asociación de Alzheimer en Amsterdam. Este estudio involucró a 8,240 pacientes, de los cuales 1,736 fueron seleccionados para el ensayo. Estados Unidos lideró en la representación de pacientes con un 71.5%, seguido de Japón, Canadá y otros países de altos recursos.
La droga Donanemab mostró una mejora del 36% en la velocidad de progresión de la enfermedad, en comparación con el 25% que mostró la droga anteriormente aprobada. Esto indica una mayor eficacia de Donanemab para pacientes con deterioro cognitivo leve.
Aunque se registraron algunas muertes durante los estudios, la tasa de muerte relacionada con el tratamiento fue baja, solo un 0.4%. En cuanto a los eventos adversos, el edema y el área E mostraron una frecuencia del 24% y 19.7%, respectivamente, en comparación con el placebo.
Otra pregunta que surge es si estas drogas también son efectivas en pacientes con formas genéticas de la enfermedad, como el Alzheimer dominante. Estos pacientes tienen una mutación en genes como la proteína precursora de amiloide o la presenilina 2. Estudiar estas poblaciones es interesante, ya que presentan una forma temprana de la enfermedad y no tienen otras proteínas anormales que puedan afectar los resultados.
Para ello, existen dos iniciativas significativas: el DIAN (Dominantly Inherited Alzheimer Network) y el Alzheimer´s Prevention Initiative. El DIAN ha realizado una rama del ensayo Trials Unit para probar drogas en pacientes con Alzheimer genético. Sin embargo, hasta ahora los resultados han sido mixtos.
“Hay un prometedor grupo de investigaciones en la enfermedad de Alzheimer, con diferentes drogas en fase 3 de ensayos clínicos. Los resultados muestran mejoras significativas en la progresión de la enfermedad con algunas de estas drogas, lo que representa un avance importante en el campo de la terapéutica para esta enfermedad”, finalizó el doctor.